稿件來源：河北經(jīng)濟(jì)日報(bào)

奧木替韋：殲滅狂犬病毒的“狙擊手”

“奧木替韋的補(bǔ)充申請批下來了！”

5月15日，國家藥監(jiān)局公布了新一批藥品批準(zhǔn)文件信息，華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司（以下簡稱“華北制藥”）提交的奧木替韋單抗注射液（以下簡稱“奧木替韋”）《藥品補(bǔ)充申請批準(zhǔn)通知書》位列其中。

2022年1月上市的奧木替韋是中國首個(gè)重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體生物制劑，兩年之后，該藥補(bǔ)充申請?jiān)佾@批準(zhǔn)，意味著其適用人群擴(kuò)展到2歲至17歲的少年兒童。

狂犬病是一種古老的人畜共患傳染病，狂犬病毒多通過動(dòng)物抓咬途徑進(jìn)入人的肌肉組織，再進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、外周神經(jīng)，之后沿神經(jīng)向上移動(dòng)，最終侵入腦部中樞神經(jīng)。

“狂犬病毒的致死率接近100%，是和鼠疫、霍亂一樣的烈性傳染病?！比A北制藥科技部部長張鎖慶說。

數(shù)據(jù)顯示，狂犬病在全球100多個(gè)國家和地區(qū)都有流行。在我國，隨著寵物數(shù)量高速增長，因狂犬病死亡人數(shù)已多年處于法定傳染病死亡人數(shù)前5位。

“多年的堅(jiān)守和砥礪，我們就是想讓奧木替韋憑借領(lǐng)先的藥物設(shè)計(jì)理念和生物制劑工藝，為國人生命健康保駕護(hù)航。”張鎖慶說。

起點(diǎn)，再高一些

“我至今忘不了，鄰居家小孩那張被流浪狗咬傷后充滿焦慮和恐懼的臉?！被貞浧?0多年前的一幕，已為人母的魏敬雙仍記憶猶新。

因此，當(dāng)華北制藥2002年開始論證狂犬病毒抗體項(xiàng)目，并將她任命為負(fù)責(zé)人時(shí)，魏敬雙就暗下決心——我們的研發(fā)，一定要站在更高的起點(diǎn)上，精準(zhǔn)高效，劍斬病毒。

斬殺狂犬病毒，是一場和狡詐魔鬼的賽跑。

當(dāng)病毒進(jìn)入人體后，首先在傷口肌肉組織中尋找機(jī)會侵入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，然后通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)進(jìn)攻人腦中樞神經(jīng)。在侵入中樞神經(jīng)之前，病毒處于潛伏期，有效的抗體能在此階段將其成功殺死。

然而，當(dāng)時(shí)普遍應(yīng)用的常規(guī)狂犬病疫苗在實(shí)際應(yīng)用中存在一個(gè)“硬傷”——疫苗在注射后7至14天才能產(chǎn)生抗體。如果傷口處于人體的上肢或頭頸、面部等距離大腦更近的部位，導(dǎo)致病毒提前攻入中樞神經(jīng)，遲到的抗體將失去效用，患者病發(fā)后很難生還。

最理想的辦法，是把抗體做成藥品注射到傷口肌肉組織中，直接在潛伏期把病毒殲滅。

當(dāng)時(shí)，臨床已有兩種可直接注射的抗體產(chǎn)品：馬血清制品和人血漿制品。但這兩種產(chǎn)品也各有短板。

馬血清制品因并非來自人體，常會引起過敏反應(yīng)，副作用較大。人血漿制品通過多個(gè)接種過狂犬病疫苗的獻(xiàn)漿員的血漿集中提取，雖然相較馬血清更適合人體，但也存在多種抗體或病毒混雜其中的風(fēng)險(xiǎn)。

魏敬雙所說的高起點(diǎn)，就是要另辟蹊徑。

憑借參與多項(xiàng)生物藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，她決定從人源和單克隆角度探索一種抗體制劑：“一來人源抗體比動(dòng)物源抗體更安全、不良反應(yīng)更少；二來單克隆抗體很純粹，不夾雜其他抗體，對正常細(xì)胞損害??；三來有基因克隆技術(shù)的獨(dú)特優(yōu)勢，不會攜帶或混入病毒。”

這是一條全新的技術(shù)路線，當(dāng)時(shí)國內(nèi)外都沒有這一類的新產(chǎn)品。突破，哪有那么容易？

在那個(gè)互聯(lián)網(wǎng)還不是特別發(fā)達(dá)的時(shí)代，魏敬雙一頭扎進(jìn)各大書店和圖書館，查找相關(guān)資料和文獻(xiàn)。

念念不忘，必有回響。

2002年10月，魏敬雙在石家莊圖書大廈發(fā)現(xiàn)了新到貨的《狂犬病和狂犬病疫苗》，這是病毒學(xué)家俞永新院士的新著，書中系統(tǒng)闡述了狂犬病在國內(nèi)外病原學(xué)、病毒分子生物學(xué)、新型疫苗和實(shí)驗(yàn)診斷方面的最新進(jìn)展，解決了不少長期困擾魏敬雙的問題。

醍醐灌頂一般，一個(gè)邏輯嚴(yán)密、框架清晰的項(xiàng)目方案在魏敬雙的腦海里逐漸成形。

2004年初，華北制藥重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體生物制劑項(xiàng)目正式立項(xiàng)。

純度，再精一些

“我們的做法是，把來源于人體的高質(zhì)量抗狂犬病毒抗體的基因序列提取出來，導(dǎo)入到中華倉鼠的細(xì)胞中，成為工程細(xì)胞，再克隆工程細(xì)胞作為‘種子’，放到工業(yè)設(shè)備中大規(guī)模培養(yǎng)，讓細(xì)胞分裂、增殖，最后分離提純出這些細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，制成藥品?！蔽壕措p說。

得益于前期論證的扎實(shí)深入，項(xiàng)目一度進(jìn)展順利。

但很快出現(xiàn)了新的難題。

細(xì)胞從生物反應(yīng)器中產(chǎn)生的抗體并不是獨(dú)立存在，而是和細(xì)胞碎片、核酸、多肽大分子等多種雜質(zhì)共同處在細(xì)胞培養(yǎng)液中。必須經(jīng)過層層提純，把高品質(zhì)的抗體從細(xì)胞培養(yǎng)液中分離出來，才能讓藥品中有足夠劑量的抗體成分，保證抑制病毒的功效。

然而，最初設(shè)計(jì)的純化方案需要四步層析，雖然工藝成熟，但流程繁瑣，成本高節(jié)點(diǎn)多，純化質(zhì)量不穩(wěn)定。

“制藥崇尚寧簡勿繁。理想的藥物工藝就應(yīng)該是步驟最小化，收率和效益最大化?！标P(guān)鍵時(shí)刻，魏敬雙一錘定音。

項(xiàng)目組馬上調(diào)整思路，著手設(shè)計(jì)簡潔有效的新方案。

研究了大量文獻(xiàn)，探究了大量案例，深入分析混合液的理化性質(zhì)，不放過影響層析效果的每一個(gè)細(xì)節(jié)，通過對每步層析中間體的純度、雜質(zhì)含量進(jìn)行詳盡的對比分析，歷經(jīng)兩個(gè)月連續(xù)奮戰(zhàn)，魏敬雙愣是帶領(lǐng)大家設(shè)計(jì)出一種新型層析工藝路線。

新路線由原來的四步減為三步，整個(gè)流程下來，蛋白質(zhì)抗體保持了高度穩(wěn)定，純度達(dá)到了99.99%。

用藥，再人性化一些

“看似尋常最奇崛，成如容易卻艱辛。一款看似平平常常的藥品，背后卻可能隱藏著制藥人許多不為人知的細(xì)膩心思和人性化設(shè)計(jì)。”魏敬雙拿著一個(gè)裝有奧木替韋藥液的玻璃西林瓶，意味深長地對記者說。

在確定產(chǎn)品的劑型時(shí)，項(xiàng)目組有兩種選擇：凍干劑或水針劑。

采用凍干制劑，生產(chǎn)工藝簡單，但包裝和運(yùn)輸成本高，且臨床注射時(shí)要把干粉轉(zhuǎn)化成液體，操作略顯復(fù)雜；采用水針劑，把藥液封裝在玻璃西林瓶中，方便臨床注射，但要解決藥物蛋白在水中的穩(wěn)定保存問題。

“要做就做最好的產(chǎn)品，給患者最好的體驗(yàn)?！蔽壕措p和同事們意見一致，開發(fā)水針劑，直接注射給藥。

蛋白質(zhì)是一種敏感且脆弱的物質(zhì)，溫度升高、遇水遇潮都極易造成其分解變質(zhì)。開發(fā)水針制劑，尤其是開發(fā)疏水性強(qiáng)的活性成分水針劑，國內(nèi)鮮少成功，難度非常高。

時(shí)間緊迫，項(xiàng)目組馬不停蹄地投入研發(fā)。

結(jié)合華北制藥以往的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，他們先后設(shè)計(jì)出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”，再依據(jù)純度、活性等穩(wěn)定性指標(biāo)對這15種處方進(jìn)行篩選。

詳細(xì)記錄下每一組試驗(yàn)數(shù)據(jù)，認(rèn)真比對，不放過哪怕一丁點(diǎn)細(xì)微的出入，分析討論，做出分析報(bào)告。

整整3個(gè)月后，大家最終選定了一個(gè)穩(wěn)定性最好的處方，該處方不僅可以讓抗體蛋白以液體狀態(tài)穩(wěn)定保存3年，還把活性濃度提升到200個(gè)單位，是馬血清制品和人血漿制品的兩倍。

“從立項(xiàng)到申報(bào)生產(chǎn)，一款新藥的誕生歷經(jīng)了九九八十一難?！蔽壕措p感嘆，這些年來，研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷了幾次藥政法規(guī)變革、藥典更新和“史上最嚴(yán)”的臨床核查，項(xiàng)目組成員始終錨定目標(biāo)，逢山開路，遇水架橋。

2020年4月，三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)品含有高效價(jià)的抗體成分，對狂犬病毒的有效性接近100%，達(dá)到了試驗(yàn)預(yù)期目的。

2022年1月25日是一個(gè)值得紀(jì)念的日子：國家藥監(jiān)局公布了我國狂犬病防控領(lǐng)域的第一個(gè)全人源單克隆抗體制劑——奧木替韋的注冊許可批件。

馬不停蹄，隨后進(jìn)行的未成年人試驗(yàn)，又驗(yàn)證了奧木替韋在更大人群范圍內(nèi)的安全性。

“藥物研發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，很多研究員終其一生都沒能見證一類新藥的誕生，相比之下，我算是一個(gè)幸運(yùn)者。”魏敬雙和她的項(xiàng)目組正在研發(fā)奧木替韋的第二代產(chǎn)品，新產(chǎn)品將覆蓋國外流行的更多狂犬病毒類型。

“奧木替韋的問世，標(biāo)志著河北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新能力、引領(lǐng)能力達(dá)到了新高度，具有里程碑式意義?！笨袢》揽仡I(lǐng)域?qū)＜?、中國食品藥品檢定研究院研究員董關(guān)木說，奧木替韋不僅是華北制藥多年研發(fā)積累的結(jié)果，也反映出河北醫(yī)藥行業(yè)正在從傳統(tǒng)化學(xué)制藥向高技術(shù)含量、高附加值的生物制藥成功轉(zhuǎn)型，為河北打造世界生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高地奠定了重要基礎(chǔ)。

（袁立朋 劉朋朋 弓幸民）